上科大管吉松課題組解析自閉癥神經(jīng)機(jī)制

1月26日，上�？萍即髮W(xué)生命學(xué)院管吉松課題組在學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）在線發(fā)表題為“ASH1L haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice and links Eph receptor gene to autism spectrum disorder”（ASH1L單倍劑量不足通過調(diào)控Eph基因表達(dá)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自閉癥類似表型）的研究論文。該研究揭示了ASH1L基因功能缺失與出現(xiàn)自閉癥表型的聯(lián)系，并發(fā)現(xiàn)一個(gè)重要下游因子，提高該因子活性或可改善上述缺失造成的行為異常。

自閉癥譜系障礙（ASD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育性疾病。其核心癥狀為語言和社交障礙，重復(fù)或刻板行為，并可能伴隨有焦慮水平的升高。人們常稱患有此類疾病的兒童為“星星的孩子”。ASD受遺傳和環(huán)境因素影響。表觀遺傳因子是調(diào)節(jié)細(xì)胞受環(huán)境因素影響而改變的重要遺傳基因。

圖1. （上）每年4月2日是“世界自閉癥關(guān)注日”，提醒人們提高對自閉癥患者的關(guān)注。（左下）自閉癥癥狀及病因十分復(fù)雜。（右下）在小鼠研究中通常使用三箱實(shí)驗(yàn)評價(jià)小鼠的社交能力。（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

管吉松課題組先期研究發(fā)現(xiàn)了多個(gè)重要的表觀遺傳因子參與神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)機(jī)制。作為Trithorax蛋白家族中的一員，ASH1L基因編碼催化組蛋白3賴氨酸甲基化的轉(zhuǎn)移酶。在本項(xiàng)研究中，研究人員構(gòu)建了ASH1L基因單拷貝缺失突變小鼠，并發(fā)現(xiàn)該小鼠具有一系列異常表現(xiàn)（包括更高的焦慮水平、顯著的幼鼠交流發(fā)聲障礙、社交記憶缺陷、行為重復(fù)刻板以及場景、聲音等偶聯(lián)性信息的分辨能力缺陷）。在小鼠前腦神經(jīng)元中特異性敲除該基因同樣導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)更高的焦慮水平、社交記憶缺陷以及分辨能力缺陷，從而證明小鼠行為異常是通過神經(jīng)元調(diào)控導(dǎo)致。

在探索其生物學(xué)機(jī)制的過程中，研究者的發(fā)現(xiàn)給出了有關(guān)突觸發(fā)育與自閉癥聯(lián)系的直接證據(jù)：ASH1L基因突變小鼠皮層神經(jīng)元的樹突棘密度異常增加。正常的神經(jīng)元在學(xué)習(xí)后會(huì)迅速削減突觸，而在神經(jīng)元中出現(xiàn)ASH1L基因缺失則會(huì)極大降低學(xué)習(xí)過程對于突觸的削減能力，在腦內(nèi)遺留下更多很可能與學(xué)習(xí)信息無關(guān)的突觸，從而降低了大腦對關(guān)鍵信息的分辨能力。

分子生物學(xué)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Ash1l突變顯著下調(diào)了基因EphA7的表達(dá)水平。靶向激活EphA7信號通路可以挽回Ash1l基因突變造成的神經(jīng)元突觸削減異常，同時(shí)體內(nèi)激活該通路也能對Ash1l基因突變小鼠的學(xué)習(xí)分辨能力異常進(jìn)行一定程度的挽救。該研究揭示了Ash1l缺失造成自閉癥的全新的神經(jīng)機(jī)制，也為攜帶有Ash1l突變的病人提供了潛在的多個(gè)相對特異的治療靶點(diǎn)。

圖2. Ash1l調(diào)控機(jī)制模型圖：正常小鼠中，Ash1l拮抗EZH2-H3K27me3的催化作用，正向調(diào)控EphA7的表達(dá)，維持了神經(jīng)元正常的活動(dòng)依賴的突觸修剪能力，使得小鼠的記憶分辨能力更加準(zhǔn)確。

在上科大管吉松教授組進(jìn)行合作研究的清華大學(xué)2017級博士研究生閆宇澤和上科大生命學(xué)院田苗苗為本文的共同第一作者。管吉松教授、青島大學(xué)附屬醫(yī)院劉世國教授和清華大學(xué)熊巍教授為本文的共同通訊作者。

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https://www.網(wǎng)址未加載/neuron/fulltext/S0896-6273(21)01090-4

排 版 朱珮瑄

編 輯 高 瑄

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