上科大物質(zhì)學(xué)院楊曉瑜課題組在叔醇和α-叔胺動力學(xué)拆分領(lǐng)域取得系列進展

近日，上�？萍即髮W(xué)物質(zhì)學(xué)院楊曉瑜課題組在叔醇和α-叔胺動力學(xué)拆分領(lǐng)域取得系列進展，相關(guān)工作分別以“Asymmetric Enamide-Imine Tautomerism in the Kinetic Resolution of Tertiary Alcohols”和“Kinetic Resolution of α-Tertiary Propargylic Amines through Asymmetric Remote Aminations of Anilines”為題發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）和美國化學(xué)會旗下催化領(lǐng)域旗艦期刊ACS Catalysis。

叔醇及α-叔胺是醇羥基或者氨基α-位具有一個手性叔碳中心的醇及胺類化合物，該類結(jié)構(gòu)廣泛存在于具有生理活性的天然產(chǎn)物以及小分子藥物之中，然而該兩類手性化合物的不對稱催化合成卻是有機合成中的難題。動力學(xué)拆分是從消旋化合物得到手性化合物的一種有效手段，但是傳統(tǒng)的動力學(xué)拆分反應(yīng)往往只適用于仲醇和α-腫胺底物（醇羥基或者氨基α-位具有一個手性仲碳中心），同時發(fā)展的方法大多局限于利用羥基以及氨基直接參與的不對稱保護反應(yīng)實現(xiàn)動力學(xué)拆分。楊曉瑜課題組近期發(fā)展了新型的動力學(xué)拆分策略，即利用非反應(yīng)位點遠程動力學(xué)拆分的策略，實現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的叔醇和α-叔胺的高效動力學(xué)拆分。

圖 | 手性叔醇和α-叔胺以及傳統(tǒng)動力學(xué)拆分方法

在第一項工作中，烯胺-亞胺的互變異構(gòu)是有機化學(xué)中常見的一種異構(gòu)化過程，由于烯胺-亞胺互變異構(gòu)較低的能量需求，該過程往往被認(rèn)為是極度可逆的，并且廣泛存在于一系列有機反應(yīng)的機理中，特別是不對稱有機胺催化之中。在前期利用不對稱分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)實現(xiàn)2-氨基烯丙基叔醇和2-氨基芐叔醇動力學(xué)拆分的基礎(chǔ)上，楊曉瑜課題組通過手性磷酸催化的不對稱可控烯胺-亞胺互變異構(gòu)反應(yīng)實現(xiàn)了烯丙基叔醇的動力學(xué)拆分反應(yīng)，該方法對于二烷基取代烯丙基叔醇尤為有效。研究人員通過利用一個動力學(xué)拆分反應(yīng)的產(chǎn)物即能實現(xiàn)β-氨基叔醇四個立體異構(gòu)體的立體發(fā)散式合成的例子證明了該反應(yīng)的應(yīng)用潛力。楊曉瑜課題組2020級博士研究生唐夢瑤為論文第一作者，2017級本科生谷歡潮為第二作者。上�？萍即髮W(xué)為論文第一完成單位，楊曉瑜教授為論文通訊作者。

圖 | 手性磷酸催化烯胺-亞胺不對稱互變異構(gòu)實現(xiàn)烯丙基叔醇動力學(xué)拆分

在第二項工作中，手性炔丙胺是一類重要的手性合成砌塊，被廣泛應(yīng)用于手性藥物和具有生理活性的天然產(chǎn)物的合成中。然而，目前對于α-叔炔丙胺（含有一個四取代手性中心的炔丙胺）的不對稱合成方法仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。在已有的報道中，通過對酮亞胺的不對稱加成反應(yīng)是合成α-叔炔丙胺的一類有效的方法，然而該方法局限于活潑的酮亞胺底物 (酮亞胺α-位具有吸電子活化基團)，而對于非活化酮亞胺的不對稱炔丙基化反應(yīng)則困難的多，之前僅有一例相關(guān)報告，但也僅獲得了中等的對映選擇性。在之前研究中，楊曉瑜課題組利用手性磷酸催化氫化喹啉和偶氮二甲酸酯的不對稱芳香親電胺化反應(yīng)實現(xiàn)α,α-二取代氫化喹啉高效動力學(xué)拆分。

在此研究基礎(chǔ)上，該團隊近期又利用該策略應(yīng)用于更具挑戰(zhàn)性的非環(huán)狀α-叔胺，首次成功利用手性磷酸催化苯胺和偶氮二甲酸二芐酯的不對稱遠程胺化反應(yīng)首次實現(xiàn)了α-炔基叔胺的動力學(xué)拆分。該方法有著優(yōu)異的底物適用性和出色的動力學(xué)拆分效果，并且α-氰基取代α-叔胺 (Strecker 反應(yīng)產(chǎn)物) 在此條件下也能獲得出色的拆分效果�？思壱�(guī)模實驗以及對手性產(chǎn)物和原料豐富的衍生化反應(yīng)也證明了該動力學(xué)拆分方法在合成手性α-叔胺類化合物中的實用性。楊曉瑜課題組2017級聯(lián)合培養(yǎng)研究生潘永凱和2018級博士研究生王東磊為論文共同第一作者，上�？萍即髮W(xué)為論文第一完成單位，楊曉瑜教授為論文通訊作者。以上工作都得到國家自然科學(xué)基金委和上�？萍即髮W(xué)啟動資金的支持。

圖 | 不對稱遠程胺化反應(yīng)實現(xiàn)α-叔炔丙胺動力學(xué)拆分

論文鏈接：

https://onlinelibrary.網(wǎng)址未加載/doi/10.1002/anie.202106151

https://pubs.網(wǎng)址未加載/doi/10.1021/acscatal.1c02331

排 版 張麗敏

編 輯 陳 蕾

高 瑄

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