Hepatology | 遵義醫(yī)科大學(xué)多單位合作，陸遠(yuǎn)富等團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)鐵過載相關(guān)慢性肝病的潛在治療策略

助力高質(zhì)量發(fā)展

iNature

鐵過載是普通人群中常見的現(xiàn)象。肝臟作為鐵的主要儲(chǔ)存部位，易發(fā)生鐵中毒。Farnesoid X 受體 (FXR) 調(diào)節(jié)膽汁酸代謝并與各種肝臟疾病有關(guān)。該研究旨在確定 FXR 是否在調(diào)節(jié)鐵肝毒性方面發(fā)揮作用。

2021年12月6日，天津大學(xué)Zhang Youcai及遵義醫(yī)科大學(xué)陸遠(yuǎn)富共同通訊在Hepatology在線發(fā)表題為“Suppressed farnesoid X receptor by iron overload in mice and humans potentiates iron-induced hepatotoxicity”的研究論文，該研究數(shù)據(jù)表明，鐵抑制了人和小鼠肝細(xì)胞以及小鼠肝臟和腸道中 FXR 的表達(dá)和信號傳導(dǎo)。FXR 缺乏會(huì)增強(qiáng)鐵的肝毒性，伴有肝脂肪變性以及鐵和膽汁酸穩(wěn)態(tài)失調(diào)。FXR 負(fù)向調(diào)節(jié)鐵調(diào)節(jié)蛋白 IRP1/2 并阻止肝臟鐵積累。強(qiáng)制 FXR 表達(dá)和配體激活顯著抑制鐵喂養(yǎng)小鼠的鐵肝毒性。FXR 激動(dòng)劑 GW4064 幾乎完全恢復(fù)了鐵喂養(yǎng)小鼠的膽汁酸信號傳導(dǎo)失調(diào)和代謝綜合征。在患有高鐵蛋白血癥的成人和患有 β-地中海貧血的兒童的血清中，結(jié)合的初級膽汁酸增加而 FGF19 減少。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)FXR 在調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，并保護(hù)小鼠免受鐵的肝毒性。靶向 FXR 可能代表鐵過載相關(guān)慢性肝病的治療策略。

鐵是各種基本生物過程所需的必需金屬元素，例如能量轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA 生物合成和氧化還原反應(yīng)。然而，過量的鐵會(huì)在各種器官的實(shí)質(zhì)細(xì)胞中積累，導(dǎo)致細(xì)胞毒性和組織損傷。鐵過載是一種相對常見的臨床病癥，發(fā)生在遺傳性血色病和β-地貧等遺傳性疾病患者，以及需要輸血或溶血性疾病的患者中。

作為鐵的主要儲(chǔ)存場所，肝臟尤其受到過量鐵及其毒性作用的影響。鐵過載常見于患有各種慢性肝病的患者，例如脂肪變性、脂肪性肝炎、纖維化、丙型肝炎病毒感染、肝硬化和肝癌。30%-70% 的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 患者發(fā)生肝鐵超負(fù)荷，NAFLD 是最常見的肝病，全球患病率約為 25%。然而，鐵過載在慢性肝病發(fā)病機(jī)制中的作用機(jī)制仍未明確。

Farnesoid X 受體 (FXR) 是一種核受體，在控制膽汁酸、脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵作用。FXR 以其通過抑制肝臟中膽汁酸從頭合成的反饋機(jī)制調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)的作用而聞名。膽固醇 7α-羥化酶 (CYP7A1) 是肝臟膽汁酸生物合成經(jīng)典途徑中的限速酶。在肝臟中，F(xiàn)XR 誘導(dǎo)小異源二聚體 (SHP) 的表達(dá)，其與肝臟受體同源物 1 (LRH-1) 形成異源二聚體并與 CYP7A1 的啟動(dòng)子結(jié)合，導(dǎo)致 CYP7A1 表達(dá)下調(diào) 。

FXR 激動(dòng)劑可防止小鼠飲食中鐵誘導(dǎo)的肝毒性（圖源自Hepatology）

在腸道中，F(xiàn)XR 誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長因子 19（FGF19，小鼠同源物FGF15）的表達(dá)，該因子通過門靜脈到達(dá)肝臟，與 FGF 受體 4/β-klotho（FGFR4/β-KL）結(jié)合，并且激活下游信號，導(dǎo)致 CYP7A1 表達(dá)的抑制。此外，F(xiàn)XR 在調(diào)節(jié)膽汁酸的腸肝循環(huán)中起著關(guān)鍵作用。在肝臟中，F(xiàn)XR 誘導(dǎo)膽鹽輸出泵 (BSEP)，這是膽汁酸排泄的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

越來越多的數(shù)據(jù)表明 FXR 激動(dòng)劑對 2 型糖尿病、高甘油三酯血癥、膽汁淤積和膽固醇膽結(jié)石病具有治療作用。FXR 激動(dòng)劑奧貝膽酸 (OCA) 目前用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎。然而，F(xiàn)XR 在鐵過載相關(guān)肝病中的作用，以及 FXR 是否對鐵誘導(dǎo)的肝損傷的保護(hù)至關(guān)重要，目前仍未確定。

在這里，該研究證明鐵抑制 FXR 并失調(diào)小鼠的膽汁酸穩(wěn)態(tài)。鐵過載在臨床上與膽汁酸增加和血清中 FGF19 減少相關(guān)。FXR 對調(diào)節(jié)鐵的肝毒性和鐵平衡至關(guān)重要。強(qiáng)制 FXR 表達(dá)和配體激活都可以逆轉(zhuǎn)膳食鐵誘導(dǎo)的肝毒性，表明在鐵過載相關(guān)肝病的臨床治療中具有潛在的轉(zhuǎn)化價(jià)值。

參考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.網(wǎng)址未加載/doi/10.1002/hep.32270

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信息來源 | inature

編輯 | 龔喜

審核 | 李均