重醫(yī)柳滿然教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Journal of Extracellular Vesicle》發(fā)表最新研究成果

9月20日，我校檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院/臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室柳滿然教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Journal of Extracellular Vesicle》發(fā)表了題為“Hypoxia-stimulated ATM Activation Regulates Autophagy-associated Exosomes Release from Cancer-Associated Fibroblasts to Promote Cancer Cell Invasion”的論文，揭示低氧條件下癌相關(guān)基質(zhì)成纖維細(xì)胞（CAFs）通過調(diào)控自噬與外泌泡形成，協(xié)調(diào)外泌體釋放,促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。

腫瘤是由癌細(xì)胞、微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞、浸潤(rùn)到微環(huán)境的免疫類細(xì)胞、腫瘤血管、細(xì)胞外基質(zhì)以及各種分泌成分和代謝產(chǎn)物等共同構(gòu)成的復(fù)雜體系。近十余年來(lái)，柳滿然教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在乳腺腫瘤微環(huán)境CAFs生物特性、CAFs對(duì)癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、藥物耐受等方面進(jìn)行了較廣泛、深入的研究。課題組既往研究揭示了乳腺腫瘤CAFs獨(dú)特的基因表達(dá)譜與非編碼RNA的特征，CAFs活化與活性維持，CAFs通過GPER-PI3K-CYP19A1引起的乳腺組織雌激素異常，CAFs對(duì)微環(huán)境ECM重塑，VEGF非依賴的腫瘤血管形成，CAFs與癌細(xì)胞間的代謝共棲等新型互作模式，較系統(tǒng)地闡明了CAFs對(duì)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、多種藥物（如他莫昔芬、赫賽汀、表柔比星等）耐受中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近年來(lái)先后在《Cell Death Differentiatio》《Theranostics》等國(guó)際期刊發(fā)表了近20篇SCI論文。

在新發(fā)表的這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)來(lái)源于未經(jīng)放化療及藥物處理的乳腺腫瘤組織原代CAFs中存在異常活化的ATM，有別于經(jīng)典的ATM，其主要分布于細(xì)胞漿中，我們稱之為氧化型ATM（Oxidized ATM）。研究者們多手段多角度揭示了氧化型ATM、 細(xì)胞自噬與外泌體釋放、腫瘤轉(zhuǎn)移的內(nèi)在聯(lián)系；發(fā)現(xiàn)體內(nèi)低氧環(huán)境下，CAFs中的氧化型ATM通過磷酸化BNIP3募集P300和FOXO3，轉(zhuǎn)錄調(diào)控與autophagosomes（APs）和exosomes囊泡形成相關(guān)的Atg5和Atg16L的表達(dá)，從而促進(jìn)APs和分泌胞的形成；另一方面，氧化型ATM磷酸化溶酶體膜上與氫離子（H+）交換相關(guān)的ATP6V1G1，導(dǎo)致溶酶體對(duì)H+的吸取功能障礙，降低溶酶體對(duì)APs內(nèi)吞或結(jié)合能力，從而使得APs和multi-vesicular bodies （MVBs）發(fā)生融合并促進(jìn)外泌體的釋放。此外，自噬相關(guān)的GPR64被包裹到外泌體內(nèi)，并隨之釋放到腫瘤微環(huán)境中。乳腺癌細(xì)胞攝入富含GPR64的外泌體，激活非經(jīng)典NF-κB 信號(hào)通路，上調(diào)MMP9 和 IL-8等與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切的相關(guān)蛋白表達(dá)，使得癌細(xì)胞獲得增強(qiáng)的侵襲轉(zhuǎn)移能力�？傊�，該研究為腫瘤微環(huán)境CAFs促腫瘤進(jìn)展提供了新的見解，揭示了氧化型ATM在調(diào)節(jié)自噬和外泌體釋放方面的新功能。

我校檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院研究生席磊、彭美茜、劉水清、劉永燦、萬(wàn)雪穎為論文共同第一作者，柳滿然教授為通訊作者。該研究持續(xù)近7年，得到了海外學(xué)者崔曉江教授和騰勇教授的大力協(xié)助。同時(shí)獲得科技部國(guó)家重點(diǎn)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、重慶市高校創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目等7項(xiàng)基金的資助，還得到校研究生院杰出研究生基金的支持。

來(lái)源：科研處 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院

排版：黃泳琪

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